单克隆抗体行业深度报告( 95 页)

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目录

以净现值法对创新药独角兽估值方法简介 ......... 9

一、单克隆抗体药物的技术发展趋势 ........ 11

1.1 免疫原性对抗体药物的安全性和有效性影响重大，人源化单抗和全人源单抗成为主流 11

1.2 单抗FC 片段糖基化修饰显著强化单抗药物细胞毒作用 .......... 12

1.3 抗体偶联药物（ADC）可降低化药毒性，但制备技术仍是需要攻克的难点 13

1.4 双特异性抗体具有“1+1＞2”的肿瘤治疗效果 ....... 15

二、免疫检查点抑制剂：PD-(L)1 广谱抗癌单抗，联合用药将成为肿瘤免疫治疗的发展趋势 .......... 22

2.1 PD-(L)1 单抗避免癌细胞的免疫逃逸，开启免疫治疗时代 ...... 22

2.2 PD-(L)1 成为广谱抗肿瘤单抗，在国外获批适应症超过十二种 ............ 23

2.3 默沙东KEYTRUDA 证实PD-1 单抗适用于所有非小细胞肺癌分型 ........ 25

2.4 PD-(L)1 并非万能，原发和获得性耐药使得COMBO（联合用药）方案成为必然 26

2.5 PD-L1 表达量、微卫星不稳定（MSI）、肿瘤突变负荷（TMB）是多数癌种免疫疗法疗效预测的核心标志物 ........... 29

2.6 免疫检查点抑制剂的联合治疗以及与溶瘤病毒联用成为新的研发方向 33

2.7 国内PD-(L)1 单抗研发进展 ...... 38

2.8 25 年后我国PD-(L)1 单抗市场空间超900 亿人民币，目前市场估值2473 亿人民币 40

三、CD20 单抗从第一代到第三代实现抗体人源化进程，对血液及自身免疫疾病疗效显著 ....... 42

3.1 第三代CD20 单抗疗效优于第一代产品，二代单抗开始涉足多发性硬化症 42

3.2 CD20 单抗联用BTK 抑制剂（依鲁替尼）成为改善淋巴瘤疗效的新方案46

3.3 20 年后我国非霍奇金淋巴瘤市场空间有望达到72 亿，CD20 单抗市场估值250 亿人民币........... 47

四、罗氏三大HER2 单抗，从特异识别靶点特定区域到药物抗体偶联药物新技术的应用 .......... 50

4.1 HER2 蛋白广泛表达于乳腺癌及胃/食管癌 .......... 50

4.2 罗氏三大HER2 单抗占据了HER2 阳性乳腺癌的绝大部分市场 .......... 50

4.3 2037 年HER2 单抗市场空间52 亿元，对应市场目前估值195 亿人民币53

五、肿瘤“饥饿”疗法重要靶点——VEGF ...... 57

5.1 单抗类药物获批结直肠癌、肺癌等，小分子TKI 多获批肾细胞癌等.... 58

5.2 多靶点抗血管生成及联用免疫疗法成为抗VEGF 新方向 ........ 60

5.3 PDGF——辅助血管生成的其他重要靶点 ........... 63

5.4 典型抗VEGF 药物-贝伐珠单抗 ........ 64

5.5 抗VEGF 药物在眼科市场的应用 ........... 68

5.6 国内VEGF 单抗药物20 年后市场空间将达到84 亿元，目前市场估值约400 亿人民币 72

六、EGFR 是非小细胞肺癌和结直肠癌等肿瘤的主要靶点之一76

6.1 EGFR TKIS 代代发展，危机之后是转机 ....... 78

6.2 EGFR 单抗主要用于结直肠癌治疗，并拓展其他肿瘤适应症 ....... 82

6.3 国内西妥昔单抗专利到期，生物类似药重点聚焦结直肠癌 ........... 84

6.4 20 年后国内EGFR 单抗市场空间为49 亿元，目前市场估值约232 亿人民币 87

七、TNF 自身免疫疾病的重要靶点，抗TNF 抑制剂在类风关及强直性脊柱炎大有可为 ........ 90

7.1 五种TNF-Α 抑制剂专利均已过期，阿达木单抗在国内表现不佳，益赛普居主导地位 90

7.2 2037 年国内抗TNF-Α 生物药市场空间271 亿元，目前市场估值1259 亿人民币 94

图表目录

图表1. 针对某一靶点的生物类似药上市后模拟增长曲线 ..........9

图表2. 各靶点及公司对应市占率估值矩阵 ........ 10

图表3. 生物创新药代表公司A 和B 各靶点在假设市占率下估值合计 10

图表4. 单克隆抗体人源化分类 ........... 11

图表5. 2017 年全球上市抗体人源化分类统计 ........... 11

图表6. 抗体Fc 片段糖基化修饰结构 ....... 12

图表7. Fc 端糖基化对单抗药物活性的影响 ........ 12

图表8. 抗体Fc 片段糖基化修饰对ADCC 及CDC 的影响 ........... 13

图表9. 抗体偶联药物ADC 的作用原理 .......... 13

图表10. FDA 批准上市的抗体偶联药物 .......... 14

图表11. 罗氏Kadcyla 全球销售额 ....... 14

图表12. 目前处于临床在研阶段的抗体偶联药物 ........... 15

图表13. “肿瘤细胞靶点-T 细胞募集位点” T 细胞募集型双抗的作用机制 16

图表14 . BiTE 将T 细胞重定向至肿瘤细胞 .......... 16

图表15. 不同分子结构的双特异性抗体 ......... 17

图表16. 双特异性抗体合成方法的发展过程 ...... 18

图表17. CrossMAb 抗体合成的主要形式和其副产物 ............ 18

图表18. 目前处于临床实验中的四种CrossMAb 抗体 ........... 19

图表19. 罗氏RG7802 临床I 期结果 .......... 20

图表20. FDA 批准上市的双特异性抗体药物 ....... 20

图表21. 国内双特异性抗体的临床进展 ......... 20

图表22. 单特异性CAR-T 和双特异性CAR-T 模型 ........... 21

图表23. PD-(L)1 单抗特异性结合靶点激活机体自身的免疫系统 .... 22

图表24. 默克的派姆单抗与T 细胞PD-1 产生结合面I 形成空间位阻，阻断了肿瘤细胞PD-L1 结合面II 的产生 ... 23

图表25. PD-(L)1 单抗历年全球销售数据 ......... 24

图表26. 国外上市的PD-(L)1 单抗药物 ............ 24

图表27. Keytruda 针对非小肺癌的III 期临床试验 ........... 25

图表28. Keynote-189 达到总生存期及无进展生存期主要终点 ......... 26

图表29. 不论PD-L1 在非鳞状非小细胞癌中的表达水平，Keytruda 与化疗联用治疗效果显著 ............ 26

图表30.抑制性受体的高表达和非PD-1 依赖途径都会导致T 细胞的耗竭 27

图表31. 从PD-L1+/-以及肿瘤浸润淋巴细胞的情况将免疫疗法的应答分为四类 28

图表32. PD-L1 表达水平是PD-(L)1 单抗治疗过程中的重要标志物 . 29

图表33 .Keytruda 治疗MSI-H/dMMR 实体瘤患者临床数据 .......... 30

图表34. 对于存在MSI 的结直肠癌患者Keytruda 治疗的PFS 和OS 都远高于MSS 患者 ............ 30

图表35. 18 种肿瘤中MSI 的发生率 ........... 30

图表36 . Opdivo 针对小肺癌的II 期临床试验（Checkmate-032） .... 31

图表37. 在27 类肿瘤中PD-(L)1 治疗的ORR 与TMB 的相关性 ........ 32

图表38. 可药化驱动基因突变与TMB 的表达量存在互斥关系 ........ 32

图表39. CTLA-4 免疫抑制剂lpilimumab（Yervoy）的作用原理 ....... 33

图表40. 伊匹单抗（Yervoy）全球销售数据 ........ 34

图表41. 各一线治疗黑色素瘤的试验结果对比 ......... 34

图表42. Opdivo 联合Yervoy 联合治疗晚期肾癌的III 期临床试验 ... 35

图表43. Opdivo+Yervoy 联合一线治疗III 期/IV 型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效..... 35

图表44. 全球范围内其他免疫检查点抑制抗体药物研究进展 ......... 36

图表45. CD47 抑制单抗阻断CD47-SIRPa 信号通路避免肿瘤细胞逃脱巨噬细胞的吞噬 ............ 36

图表46. 溶瘤病毒在肿瘤细胞中增殖致其裂解并激活免疫系统 ..... 37

图表47. IDO 在肿瘤微环境中对免疫细胞产生影响的机制 ........ 38

图表48. IDO 抑制剂联合Keytruda 联合治疗多种适应症患者（Keynote-037） 38

图表49. 国内PD-(L)1 药物市场的开发进度第一梯队 ............ 39

图表50. 国内PD-(L)1 药物研发进展 ......... 39

图表51. 适用PD-(L)1 单抗治疗的患者人数 ......... 40

图表52. PD-(L)1 市场空间的测算 ......... 41

图表53. PD-(L)1 单抗净现值法估值情况 ......... 41

图表54. B 细胞成熟过程中CD 蛋白的表达情况 ....... 42

图表55. 国外CD20 单抗的发展历程 ........ 43

图表56. 利妥昔单抗全球销售数据 ........... 43

图表57. 奥法木单抗（O）vs 利妥昔单抗（R）联合顺铂、阿糖胞苷、地塞米松（DHAP）

后进行自体干细胞移植（ASCT）挽救治疗复发/难治性DLBCL 患者疗效比较 44

图表58.临床试验CLL11：阿妥珠单抗或利妥昔联合苯丁酸氮芥可作为 CLL 患者的首选治疗方案 ......... 45

图表59. 临床试验GADOLIN ：阿妥珠单抗联合苯达莫司显著提高含利妥昔单抗方案

治疗后复发/难治滤泡性淋巴瘤患者的无进展生存期 ........... 45

图表60. 临床试验Gallium ：阿妥珠单抗联合化疗显著提高未接受过治疗的滤泡性淋巴瘤患者的无进展生存期 ..... 46

图表61. 不同类型B 细胞淋巴瘤的治疗方案 ...... 46

图表62 . 依鲁替尼相较替西罗莫司显著提高MCL 复发患者的应答率和无进展生存期 ...... 47

图表63. 利妥昔单抗国内样本医院历年销售额及增速 ......... 48

图表64.国内抗CD20 单抗研发进展 ......... 48

图表65 . CD20 单抗20 年后市场空间测算 ........... 49

图表66：CD20 单抗净现值法估值情况 .......... 49

图表67. HER2 蛋白介导的信号转导途径 ....... 50

图表68. 海外HER2 单抗药品上市情况 ........... 51

图表69. 罗氏HER2 单抗药物全球销售额 ...... 51

图表70. 帕妥珠单抗、曲妥珠单抗与HER2 靶点的不同位点结合 .. 52

图表71. 帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合多西他赛VS 安慰剂、曲妥珠单抗联合多西他赛疗效比较 ..... 52

图表72. Kadcyla 与卡培他滨＋拉帕替尼对HER2 阳性晚期乳腺癌既往治疗失败患者

的疗效比较 ........ 53

图表73.罗氏Marianne 临床试验数据 ....... 53

图表74. 曲妥珠单抗国内样本医院销售额及增速 ........... 54

图表75.国内HER2 单抗研发进展 ....... 54

图表76. 曲妥珠单抗在国内获批的适应症和治疗方案 ......... 55

图表77. HER2 单抗在国内HER2 阳性乳腺癌的市场空间 ........... 55

图表78. HER2 单抗在国内胃癌适应症的市场空间 ......... 56

图表79. HER2 单抗药物净现值法估值情况 ......... 56

图表80. VEGF 配体家族及VEGFR 受体家族 ........ 57

图表81. VEGF 激活VEGFR-2 相关下游信号通路 ....... 58

图表82. VEGF/VEGFR 抑制剂分类 ....... 58

图表83. 抗 VEGF/VEGFR 药物情况概览 .......... 59

图表84. 抗VEGF 药物在肾细胞癌中的应用 ........ 59

图表85. 肿瘤异质性导致对不同抗血管生成疗法敏感性不同 ......... 60

图表86. 肿瘤绕过VEGF 通路生成血管示意图 .......... 60

图表87. 肿瘤细胞外环境中的基质细胞部分导致对VEGF 的抗性 .. 61

图表88. 抗VEGF 导致肿瘤细胞向肺部转移图解 ...... 61

图表89. VEGF 在免疫抑制中的作用机制 ....... 62

图表90. 阿特珠单抗联合贝伐珠单抗在ITT-WT 人群中的mPFS 对比 62

图表91. 阿特珠单抗联合贝伐珠单抗在Teff-high WT 人群中的mPFS 对比 63

图表92. 阿特珠单抗联合贝伐珠单抗在ITT-WT 人群中的OS 对比 . 63

图表93. PDGF 和PDGFR 之间的相互作用 ...... 64

图表94. 贝伐珠单抗FDA 批准时间线 ...... 65

图表95. 安维汀联用化疗较单用化疗使中位生存期提高30% ......... 65

图表96. 安维汀联用化疗较单用化疗使无进展中位生存提高71% . 65

图表97. 安维汀治疗非鳞状NSCLC 临床实验结果 .......... 66

图表98. Avastin（贝伐珠单抗）全球销售数据.......... 66

图表99. 国内样本医院贝伐珠单抗销售数据（人民币） ........... 67

图表100. 国内药企贝伐珠单抗生物类似物在肿瘤领域的研发进展68

图表101. 眼底黄斑新血管的产生示意图 ....... 69

图表102. wetAMD 药物全球销售数据 ....... 69

图表103. 眼科制药公司2023 年预计销售额 ........ 70

图表104. 国内样本医院雷珠单抗销售数据（人民币） ....... 71

图表105. 康柏西普国内销售数据（人民币） ........... 71

图表106. 国内药企抗VEGF 生物药在AMD 的研发进展 ....... 71

图表107. 原发性肺癌分型及占比 ....... 72

图表108. 各指南中推荐的贝伐珠单抗相关治疗方案 ........... 73

图表109. VEGF 单抗在肺癌领域的市场空间 ...... 73

图表110. VEGF 单抗在结直肠癌治疗市场空间 .......... 74

图表111. VEGF 单抗在湿性AMD 的治疗市场空间 ......... 75

图表112. VEGF 单抗净现值法估值情况 .......... 75

图表113. EGFR 信号通路传导机制 ........... 76

图表114. EGFR 突变的治疗方式及其原理 ........... 76

图表115. EGFR 相关基因不同位点突变方式及对TKI 的敏感度差异77

图表116. 靶向EGFR 的大小分子药物特点比较......... 77

图表117. EGFR 靶向药物概览 ....... 78

图表118. 第一至第四代EGFR TKIs 的发展过程......... 79

图表119. EGFR 小分子抑制剂发展时间线（截止2015 年） ...... 79

图表120. 第二代TKIs 在T790 阳性和阴性的临床实验结果对比 ..... 80

图表121. 前二代TKIs 代表药物的对比 ........... 80

图表122. 第三代TKIs 在EGFR 突变和T790M+ NSCLC 患者中效果比较 81

图表123. FLAURA Ⅲ期临床实验结果显示出奥希替尼比标准TKIs 在PFS 和OS 有显

著优势 ......... 82

图表124. 帕尼单抗和西妥昔单抗临床数据对比 ....... 83

图表125. 吉非替尼和西妥昔单抗单药治疗转移性结直肠癌的两项II 期临床研究数

据对比 ......... 84

图表126. 国内样本医院西妥昔单抗销售数据 ........... 84

图表127. 尼妥珠单抗II 期临床实验结果 ........ 85

图表128. 国内样本医院尼妥珠单抗销售数据 ........... 85

图表129. 尼妥珠单抗国内临床进展情况一览 ........... 85

图表130. 西妥昔单抗生物类似药国内研发进展 ....... 86

图表131. EGFR 单抗治疗结直肠癌市场空间测算 ........... 87

图表132. EGFR 单抗治疗头颈癌市场空间测算 ......... 88

图表133. EGFR 单抗治疗鼻咽癌市场空间测算 ......... 88

图表134. EGFR 单抗治疗食管鳞癌市场空间测算 ........... 89

图表135. EGFR 单抗净现值法估值情况 ......... 89

图表136. TNF-α 信号通路示意图 ......... 90

图表137. 国外已上市TNFα 抑制剂原研药 ........... 91

图表138. TNF-α 抑制剂结构图解（除etanercept 是融合蛋白，其余都属于单抗类）......... 91

图表139. 国外原研药专利到期日及生物类似药上市情况 ......... 92

图表140. 修美乐（阿达木单抗）全球销售数据 ....... 92

图表141. 修美乐（阿达木单抗）国内样本医院销售额及增速 ....... 93

图表142. 类克（英夫利昔单抗）国内样本医院销售额及增速 ....... 93

图表143. TNF-α 抑制剂国内上市情况及价格 ............ 94

图表144. 国内TNF-α 抑制剂生物类似药研发情况 .......... 94

图表145. 抗TNF-α 药物市场空间测算 ............ 95

图表146. TNF-α 靶向用药净现值法估值情况 ...... 95