产业角度看IVD 行业变革与创新

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2016 年 2 月 27-28 日中泰医药参加了 2016 年南京 EBC 易贸生物产业大会的多场主题会议，聆听了来 自政府、企业、医院和科研院所的专家、老师对于 IVD 产业、细胞治疗和抗体药物的不同看法，受益匪 浅，本篇报告基于 IVD 产业论坛的内容，对 IVD 行业当前面临的机遇和压力进行解读，希望能为各位投 资者提供新的思路。

·我们认为诊疗人次、老龄化等积极因素和降价带来的不利因素对冲，行业增长点在于产品的国产化推进 和新技术的逐步落地，未来 3-5 年行业增速在 15-20%左右。作为 IVD 下游主要参与者三甲医院在产品 选择上更加看重产品的质量，技术是企业核心竞争力，除了化学发光（国产替代）、分子诊断（技术升级） 等热点方向，生化也不是完全没有发展空间（降低批间差，提高灵敏度）。鉴于 IVD 已经成为继药品之 后新的控费方向，我们认为 IVD 产品注册极有可能继新药审批注册改革之后，进一步加强审评。建议积 极关注国内技术领先、有望进一步覆盖三甲医院的九强生物（生化试剂领先企业，成功通过知识产权输 出进入高端市场，覆盖国内 70%三甲医院），达安基因（多层次平台化 PCR 龙头企业），新产业（即将 转板，覆盖 50%三甲医院的化学发光企业）。

·会议纪要：

·国内 IVD行业总体情况：

中国 IVD 市场在 2011-2018 年的 CAGR 约在 19%，原因在于诊疗次数增加， 重大疾病发生率增加（肿瘤、糖尿病、心血管疾病等）、人口老龄化、健康意识增加、人均检测费用增加

（12%）、复杂疾病诊断费用高、新检测技术高价应用于临床、药品控费导致检测价值上升。IVD 的大市 场未来 5 年依然在三甲医院，增长速度在 21%，二级并不高，第三方现在虽然份额很小，但增长很快， 其中医院和第三方相比，医院占 80%，二级及以下医院将样本送至第三方，由于政府对基层、本地医院 的投入还不够，分级诊疗对行业影响短期看不见。

→ 技术更新加快和监管持续利好推动 IVD 产业快速发展。技术层面：技术快速发展推动，不同诊断技 术研究投入增加，资本市场大量涌入，生化免疫、分子诊断、POCT（微流控）、基因测序技术的成 熟应用；检验医学高速发展，肿瘤、心血管、代谢疾病、重症监护、炎症、传染病、生殖健康、亚 健康等诸多病种的辅助诊疗应用；精准医疗逐渐进入实践（预测、疾病筛查、精准治疗、个体化医 疗、转化医学）；技术引进和吸收，国际化+本土化模式创新，比如现在试剂允许分装，也就是进口 后拆分处理。监管层面：试剂划为 MD 管理，审批壁垒减低；医疗改革和药品现价，衬托出诊断技 术和治疗技术的价值（逐渐控费也会向 IVD 转移）；中国制造 2025 对 IVD 的全面规划。

→ 监管不严导致产品质量参差不齐和研发创新能力较弱是 IVD 发展面临的挑战。监管层面：1、无证 试剂情况复杂（类似基因配套测序的试剂，基础的东西，但是临床上已经在使用了）；2、校准品、 质控品未经注册（工艺不完整，依赖进口，中检院控制的也不能保证供应）；3、定性检测擅自改成 定量（利益驱使）；4、使用过期失效产品（IVD 产品保质期短）；5、无证经营依然存在；6、不能保 证冷链条件；7、试剂与仪器不匹配（一般出现在开放型仪器，国内申报时仅在一两台仪器上检验准 确性，国外是在多品牌设备上检测，保证没有差别才行，对于封闭型仪器，仅试剂厂商主要以委托生产的形式形成销售）；8、诊断技术多样性导致临床检验无效率，我们想要最便宜、最准确、最快的方 法，一些没效率的方法必然会被淘汰（化学发光临床检测目前存在滥用现象，医院在利益驱使下倾向贵 的方法学，未来按病种收费有望改善临床检验方法的选择问题），总的来说，现在一些医院做同一个检 验项目，不同医院结果不同，直接反映出产品质量问题，同时受医保费用限制，国家已明确规定检查费 用不能超过医保费用的 20%，各项监管将逐渐趋严，有利于行业有序发展；创新层面：1、国内产品集 中在低端产品，技术附加值高的产品难以替代进口；2、原料核心技术基本无法自主（基础抗原、抗体、 磁珠、荧光、发光体等）；3、仪器研发相对较弱（试剂厂家明显多于仪器厂家）。

→ 如何改善现状？1、经济结构调整：去产能、去库存、去杠杆、降成本、补短板。当前有效的 IVD 注册 产品许可证书二三类加起来 24000 左右，大部分都是低端重复性产品，增加产品注册费用，每隔 5 年

再次收费，筛掉一批低端企业；2、创新方向调整：中国制造 2025 明确了下一个十年的行动纲领和研 发方向；3、科学方法调整：包括临床试验和数据的严格监控、原料中间品的质量溯源、GMP 的完善等； 4、质量控制调整：严格推行 ISO15189：2007，互联网+大数据减少 IVD 产品的错误率，推广第三方 实验室室间比对等（CFDA 管不了临检中心）。

→ 从注册、竞争、收费、渠道和采购对未来展望。注册：I 类产品范围增加，产品注册和质控分离、时间 缩短、新版 GSP 等，创新产品审批开设绿色通道；竞争：更多的国产厂家，政策支持三甲医院带头使 用国产设备，国产生化、分子诊断试剂基本实现国产化（70%和 90%），免疫微生物试剂空间巨大（10% 和 5%），仪器国产化普遍较低，即使是生化也仅有 22%，分子 10%，免疫 10%，微生物只有 5%。分 级诊疗、价格优势促进国产化进程。收费：由近期全国不同省份免疫诊断收费来看，差距相当大，最高 280，最低 70，单项诊断收费随年份逐渐下降，医改取消以药养医和理顺医疗服务价格，将对 IVD 产 品检测费用造成影响，医院基本没有影响，降下来的部分 60%由 IVD 厂商买单，剩下 40%由代理商承 担；渠道：重视代理商的服务能力，渠道集中化（国药近期举动），收购合同比收购经销商更有效率； 采购：仪器在个别省份（安徽）的集中采购（试剂暂未出现，筹划中）。

·不同细分子行业的大体情况：过去增长最快的是免疫（39.9%），生化（30.2%），POCT（11.5%）、微生物

（8%）、分子诊断（7.1%），未来分子和免疫（化学发光是主要）基本都有 20%以上增长。国内厂家已经逐 渐开始替代国外的产品，九强就是一个开始，先是代替他们的试剂，然后是仪器，这是一个趋势，我们也会 看见更多中外合作的情况，因为现有的环境对外企很不利。免疫中化学发光有个别厂家做的还好，但仍然没 有怎么进入三甲市场，在基层会有 30%的增长（癌症、心血管等靶标上）。POCT 的增长现在在大医院检验 科、科室还不是很明显，但在基层、二级医院增长很快，这也是一个趋势，有不少公司（热景、基蛋等）做 的很好。分子诊断主要是地方渠道的管理，PCR 国内有很多公司在做，·IPT、癌症诊断是一个增长，分子 诊断做感染病在国内做的还是不多，国外的产品也没有挤进来。

· 精准医疗在 IVD行业中的应用：辅助诊断+指导用药。比如肿瘤的二代测序策略主要包括全基因组检测、全 外显子组检测、PCR 扩增、转录组、转录组外显子捕获，通过这些检测分析，得到使用何种药物、谁需用 药、药物剂量的信息，同样基因组的改变也可作为肿瘤治疗预测标志物。目前仅有 HER2 和 EGFR 两个靶 点发现了相关分子表现的基因突变（PIK3CA 和 K-ras、B-raf 等），涉及到一些抗体和小分子药物。但是分 子诊断的临床应用也有阻碍，包括方法选择、费用、CLIA 认证、生物信息学分析、有效性和实用性等，简 单点说就是基因型和疾病的相关性需要长时间大量样本量的积累。我国与欧美国家在基础研究上的差距，创 新性研究差一些，深挖性研究我们更有人的优势，在一些先进技术上我们跟跑的还是比较紧的。

→ ·IPT 因价格因素尚未成为产筛的一线选择，但其在结果准确度和灵敏度上已是最佳检测方法，随着医 保和商保的介入，未来市场将进一步扩大。·IPT 之前使用血清学检测（唐筛），说是可以检出 60-75% 的 21 三体，但是有 25-40%会漏检，假阳性率 5%，高风险检出率 3-5%，这样的低检出率、高漏诊率 增加家庭社会负担，也有潜在法律风险，假阳性率高，增加了无谓的有创产前诊断，根据浙大妇产科医 院的临床数据，阳性预测值仅 0.8%，还不如根据高龄预测的 1.7%。产生这种现象的原因是，唐筛是以欧洲白人为目标人群，不一定适合中国人。与唐筛相比 ·IPT 更安全有效，根据 ISPD 指南，·IPT 适

合所有孕妇，其假阳性率显著低于唐筛，阳性预测值显著高于唐筛，不同年龄、孕期、危险系数的人群均无明显差异，可达到 100%灵敏度。目前不仅可以检测 13/18/21 三对染色体，还可通过测序、FISH 等方法检测性染色体和常染色体的变异情况。针对 IVF 孕妇（体外受精），·IPT 被要求慎用，原因是其 效率并没有被完全验证，是否会对检测结果有影响不确定；针对双胎孕妇，虽然 cffD·A 含量增加，阴 性结果没有影响，但是阳性结果无法判断哪一个或两个胎儿有问题，需要分别对两个胎儿进行羊穿。 ·IPT 没有成为产筛的一线选择是因为价格太高，接近 2000 元，全国价格最低的是深圳，因为深圳将 其纳入生育保险，同时还有政府补贴，平均做一次只用支付 500 元左右。

→  PGD/PGS 较传统试管婴儿技术的安全有效性及其受二胎政策积极刺激，未来 3-5 年达到 10-30%增长。 三代试管婴儿技术之前成功率低，胚胎停育、反复流产比例高，出生缺陷高。2014 年首例 MALBAC-PGD 试管婴儿出生，预示着第三代试管婴儿技术（PGD/PGS）已经成熟。基本流程：体外受精，受精卵培 养，胚胎活检，遗传学检测，移植健康胚胎，妊娠。优点：安全、把控时间早、健康、伦理问题不大。 PGD/PGS 的主要区别和使用范围：PGD 是指胚胎植入前的基因诊断，适用于单基因病患者、携带者、 遗传病家族史且明确致病位点的夫妇，生育过单基因病患儿的夫妇和夫妻双方或一方核型异常；PGS 是指胚胎植入前的基因筛选（染色体是否异常），适用于高龄产妇、复发性流产者、多次 IVF 失败、生 育过染色体异常患儿和严重男性因素导致的不孕。使用检测方法包括但不限于 PCR、FISH、CGH、 array-CGH、S·G-array 和 ·GS，研究发现全基因组扩增技术中的 MALBAC 最适用于 PGD/PGS。应 用前景：WHO 报道不孕不育率 15-20%，中国不孕夫妇 1000 万对，出生缺陷每年增加近百万，优生 优育极其重要。计生委 2013 年全国合法完成试管婴儿 48 万周期，30%使用二代，1%使用三代，空缺 巨大，再加上二胎政策对 60-70s 高龄产妇的刺激，预计 3-5 年内增加至 10-30%。

→ HPV 检测将向普通人群全面普及，有效实现宫颈癌的早期预防和治疗。宫颈癌是唯一病因明确、唯一 可以实现早期预防和治疗且唯一可以彻底根除的癌症，几乎 100%子宫颈癌和 95%以上宫颈高度病变都 伴随 HPV 病毒感染，HPV 感染是宫颈癌发生的必要条件，HPV 是一种性传播疾病，通常没有症状， 200 多亚型，30%感染产生细胞病理学变化，其中 16（55-60%患者感染HPV16）/18（10-15%患者感 染 HPV18）分型突变属于高危。HPV 感染者发生宫颈癌的风险是阴性者的 75 倍，30-50 岁中国妇女 高危型 HPV 总感染率为 15-20.8%。高危因素：免疫抑制、吸烟、口服避孕药、过早或多个性伴侣。临 床应用：初筛和联合筛查，细胞学异常，分流，治疗后随访。初筛年龄不得早于 25 岁，可于 21 岁开 始细胞学检测，第一次 HPV 初筛必须在细胞学阴性 3 年后开始，筛查间隔不应低于 3 年。国外 HPV 产品仅 10+种，国内 40-50 种，低质量产品大量重复严重影响质控。接种 HPV 疫苗后依然要定期筛查。

→ ·GS 是推动肿瘤精准医学的关键技术，其中液体活检有效解决普通活检样本有效组分少、难再次取样 问题。·GS 的临床应用主要表现在生殖和肿瘤，而肿瘤检测中一大挑战就是样本的问题，普通活检取 的样本量少，其中含有的肿瘤组分更少，核酸降解等低质量的样本往往会限制其应用广度，同时难以再 次取样。癌症的不同阶段我们可以做不同的事情，全人群的风险评估和易感性检测，高危人群的早期斩 断，癌症患者的治疗选择，治疗过程中的监控，治愈后的复发监控。治疗过程中除了选择合适的药物， 也与耐药不断抗争。现在最热门潜力最大的就是液体活检，液体活检的优点是无创和全程监控，但是对 于早期诊断挑战很大，争议也很大，更多用于预后、监控等，诊断和预防并没有实质上的进展。CTC 和 ctD·A 是血液中特异肿瘤标志物，在肿瘤检测应用中，检测血液中肿瘤特异性抗原也是液体活检的 重要部分，cfD·A 一般小于 30 ·g，其中 ctD·A 更是小于 0.3 ·g，CTC 和 ctD·A 具有不同的技术特点， 样本获取更方便，在多克隆肿瘤中获取全面突变信息和转移信息，比影像学更早检测到微小病变，使用 ·GS 或 ddPCR 更有可能检测出来，以往受限于检测技术的灵敏度，尚未做到广泛使用。

CTC：主要可以应用于肿瘤早期筛查、辅助肿瘤分期、预后评估、疗效检测、药物筛选，检测步骤是取 外周血，CTC 分离，CTC 细胞检测分析，主要问题体现在 CTC 的分离和检测的灵敏度。CTC 在每 10ml 血液中只有  1-10 个，且血液中杂质太多，较少的数量意味着更高灵敏度和更高特异性的检测方法；

ctD·A：不同时期肿瘤的遗传信息不完全一样，虽然说 ddPCR 是检测 ctD·A 比较有潜力的方法，但是

至今并未得到 EFDA、CFDA 的批准。

液体活检的临床应用存在的挑战：标准化（不同厂家检测结果不一致）、pa·els 大小的选择（理论上是 不是越紧密越好，需要医院和企业合作解决）、监管、医患教育程度、收费标准、不同肿瘤准确度的不 同（监管层面控制）。（孙建）